美国医药界中最严重的药物警告往往易被那些本应受其保护的人忽视。
听听米歇尔‧梅森（Michele Mason）的故事就知道了。
2023年，她27岁的女儿阿丽莎（Alisa）在亚利桑那州的一家急诊诊所被开具了7天的左氧氟沙星（Levaquin，levofloxacin）用以治疗肺炎。她与母亲之前从未听说过这种药物——也并不了解它所具备的风险。
“我去取了她的处方药，而在整个过程期间没得到任何的口头提醒”，梅森告诉《大纪元时报》，“我甚至从未听说过黑框警告。”
黑框警告（Boxed Warning）——名称源自其醒目的黑色边框，是美国食品药品监督管理局（FDA）发布的最高级别安全警示。它提醒医生及药剂师，标注的药物或能带来严重风险。
在治疗进行到一半时，阿丽莎的手臂开始颤抖，并开始拿不稳咖啡杯。几天之内，她被无法解释的症状压得喘不过气——神经疼痛、肌肉无力和持续不断的关节疼痛。甚至洗碗都变得痛苦不堪。由于无法工作，她不得不搬回密歇根州，与母亲同住。
“我不知道她是否还能重新工作”，梅森说道，“而医生只是用看疯子的眼神看着你。”
阿丽莎对氟喹诺酮类抗生素产生了不良反应，而这类药物已被FDA标注为最高级别的安全警告。该机构曾于2008年警告说，这类抗生素或许能导致永久性的神经损伤、肌腱断裂以及对肌肉和神经系统的严重影响。但梅森从未被警告过。急诊医生称它为“一种强效抗生素”，而药剂师则未做任何评论就配发了药物。
阿丽莎的经历比很多人想像的更为常见。黑框警告往往是在药物被广泛处方多年后才发布。即便如此，许多患者仍对此毫不知情，直到他们亲身经历了后果。
什么是黑框警告？
黑框警告通常出现在药物处方信息的顶部，无论是在印刷材料还是在线资料中。然而，药品标签上往往缺少这些警告，批评者认为这会导致患者对於潜在的风险知之甚少。
黑框警告的严重程度有所不同。一些警告标明了威胁生命的风险，如器官衰竭或自杀念头。其它警告则突出一些严重但不致命的副作用，例如永久性的神经损伤或出生缺陷。有些警告则强调严格的处方规则，以防止药物滥用或误用。
FDA制定黑框警告机制，制药公司则根据该机构的要求编写这些警告。
黑框警告最早由FDA在1979年推出，首个警告是关于氯霉素，这是与一种罕见但致命的血液疾病相关的抗生素。
“黑框警告最初是很罕见的，通常只用于那些最具影响力的药物。”宾夕法尼亚大学医学院的保罗‧阿克塞尔森教授（Dr. Paul Axelsen）在接受《大纪元时报》采访时说道，“早先的警告是关于一种可能致命药物的必要提醒。但随着时间的推移，这些警告变得越来越常见。”
一个日益增长的趋势
截至2022年，已有超过400种药物标注了黑框警告。
2023年，FDA发布了比以往任何年份都更多的黑框警告，延续了十年来的增长趋势。仅这一年，就占到了过去十年发布的所有黑框警告的40%，而2022年则为12%。这些警告中的很多并非针对新开发的药物，而是针对已经广泛使用的药物，包括抗抑郁药、止痛药和安眠药。
尽管黑框警告显著增加，FDA并未对这一趋势进行正式分析。在回应《大纪元时报》的提问时，FDA表示，确认这些警告的频次和原因需要手动审核超过1000份药物申请，而该机构认为这是低效的资源利用方式。
这波激增背后的原因是什么？一些专家指出，这是由于上市后的药品监测机制改进，FDA的这一系统用于追踪药物批准后的安全性。另一些人则担心，这意味着更多高风险药物流入了市场。
社交媒体已经改变了药物安全问题的曝光模式。患者论坛和倡导组织经常突出药品的潜在风险，有时还会促使其他人向FDA报告其副作用。
2021年《JMIR公共卫生与监测》上的一项研究发现，社交媒体的讨论通常会在监管机构采取行动之前的几个月甚至数年（最多可达9年）识别出药物风险。尽管这些报告并非总是可靠的，但在线平台已成为药物安全的重要影响因素，并可能推动了警告数量的上升。
诉讼也成为了一个重要驱动因素。更多的律师事务所开始专门处理有关黑框警告的案件，以追究制药公司和医疗提供者未能披露风险的责任。
“这一领域的诉讼出现了激增。”阿克塞尔森说道，“许多医生没有意识到，不告知患者黑框警告可能会在法庭上被用来暗示他们没有告知患者任何警告信息。”
随着诉讼的增加，监管机构的压力也在上升。一些人认为，日益增加的诉讼推动FDA更加积极地发布警告，确保风险得到正式记录。阿克塞尔森指出，黑框警告可以将警告责任从药物制造商转移到医生身上。
“如果一种药物有黑框警告，那么问题就变成了‘为什么医生没有告知患者？’”他说。
警告来得太晚
黑框警告往往是在药物已接触到数百万名患者之后才出现。一项2024年“Cureus”上的研究发现，约80%的黑框警告来源于上市后的研究——意味着严重的风险往往只有在广泛使用后才会显现。由于FDA要求在添加警告之前必须有强有力的证据，因此许多患者在风险被正式确认之前就已经受到了伤害。
这种延迟意味着新批准的药物通常缺乏黑框警告，即使它们可能具有严重的潜在风险。等到足够的不良事件积累，足以证明需要警告时，成千上万——有时是百万计的处方已经被开出。
FDA承认这一差距，并解释道，尽管上市之前的临床试验是彻底的，但它们并不总能预测长期风险。临床试验通常只包括几千名患者，因此罕见或延迟的副作用可能直到药物被广泛使用后才会显现。该机构告诉《大纪元时报》，上市后监测对于揭示这些风险并在需要时调整警告至关重要。
药品制造商有着强烈的财务动机避免黑框警告。这些警告会限制直面消费者的广告，削弱其在电视和在线药物推广上用以促进销售而花费的数十亿美元影响。
然而，黑框警告也可以成为药品制造商的法律保护屏障。一旦发布，它便将责任转移至医生身上，使制造商可以辩称，即使患者出现了严重副作用，他们也已事先披露了相关风险。
当医疗提供者忽视警告时
黑框警告旨在提高安全性，但往往未能改变医疗提供者的处方方式。在某些情况下，它们甚至可能带来新的风险。
一个问题是意识。许多医生和药剂师会关注黑框警告并与患者讨论这些警告，这对于开具较少种类药物的专科医生而言格外重要。然而，由于管理的药物种类繁多，其他医生则可能会完全忽视掉这些警告。
这些警告并不是直接发送给医生的，而是埋藏在冗长的药物说明书或电子健康记录的弹出窗口中，导致非常容易被忽视。2015年《医学毒理学杂志》（Journal of Medical Toxicology）的一项研究发现，急诊科和儿科医生中正确识别出具有黑框警告的药物的人员比例仅为36%。即使他们知道某种药物带有警告，只有13%的人能回忆起其具体内容。近三分之一的医生承认，他们没有可靠的方式来保持相关信息的更新。
“黑框警告中的信息通常无法传达给处方医生。”阿克塞尔森说道。因此，有些医生在开具带有黑框警告的药物时甚至没有意识到这一点。
药剂师通常是唯一能看到药品包装上印有黑框警告的人，因为他们从制造商处收到大宗药品包装。然而，由于他们处理的药物数量庞大，因而通常无法逐一检查每个标签是否有所更新，阿克塞尔森指出。
与此同时，患者在取药时会被询问是否有问题——通常通过触摸屏提示，但大多数人根本不知道应该询问黑框警告。
即便医生看到了警告，他们的反应也可能会有很大差异。2014年一项针对50万患者的研究发现，在FDA发布关于一种糖尿病药物的警告后，其处方率有所下降，但是下降幅度不均。有些医生大幅减少处方，而其他医生则几乎没有改变。事实上，在警告发布后，处方的差异性变得更大，这表明仅依靠FDA的警告是不够的。医院及医疗系统如何执行这些警告，决定了它们是否能带来真正的变化。
结果便是许多医生在不知情的情况下开具了违反黑框警告的药物——有时这种情况发生的频率高达50%。《内科学档案》（The Archives of Internal Medicine）的一项研究发现，每1000名门诊患者中就有7人获得了与黑框警告直接相悖的处方。尽管多数情况下这并未造成伤害，但这一发现提出了一个关键问题：如果医生看不到警告，那么它们的效果究竟有多大？
阿克塞尔森指出，尽管处方技术已有进步，但关于黑框警告的最新研究仍然相对缺乏。
当警告适得其反时
黑框警告原旨在保护患者，但有时它们却起到了相反的效果。
最具争议的一个黑框警告涉及抗抑郁药。2004年，FDA要求在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如百忧解（Prozac）和左洛复（Zoloft）上加上警告，理由是研究表明这些药物在24岁以下的人群中会有增加自杀念头的风险。其目的是鼓励更密切的监测，而非劝阻治疗。
然而，事态最终朝着相反的一面发展。
许多医生减少了开具SSRIs的次数。2024年《健康事务》（Health Affairs）的一项研究发现，在警告发布后，青少年心理健康护理出现急剧下降——抑郁症诊断下降，治疗访问减少，以及抗抑郁药处方减少。与此同时，自杀死亡和精神药物中毒事件却增加了。
作者得出结论：“压倒性的证据表明，持续使用这些警告可能导致的危害要远大于好处。”
有些人认为相关警告是必要的。2020年《精神病学前沿》（Frontiers in Psychiatry）的一项研究认为，隐瞒安全数据是不负责任的，“当确凿的证据表明治疗风险增加时，患者与医疗提供者理应被告知。”
但这一后果揭示了一个更深层次的问题。当药物成为不太可行的选择时，许多医生没有相应的替代方案。治疗并未能替代失去的处方，而是干脆消失了。
抗抑郁药争议并非唯一的例子。阿克塞尔森指出，一些黑框警告使得医生不愿开有益的治疗药物处方，即使实际风险很低。然而，其它警告则大多被忽视。
阿克塞尔森回想起一个案例，一位高级执业护士因担心环丙沙星（Ciprofloxacin）关于肌腱损伤的黑框警告，改为为一位年长且活跃的患者开具了复方新诺明片（Bactrim）。然而，复方新诺明片具有更高的严重过敏反应风险，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome），这是一种罕见但严重的皮肤反应，可以导致严重的水泡。在避免了一种风险的同时，她无意中引入了另一种风险，突显了黑框警告会如何扭曲临床决策。
“患者几乎肯定没问题，但从统计学上讲，这是一个糟糕的处理方式。”阿克塞尔森说。他指出，期望每位处方医生都能准确衡量这些风险是不现实的，特别是在药物标签提供的必要信息有限的情况下。
氟喹诺酮类药物的警告确实改变了处方习惯，但变化并不一致。2021年“JAMA Network Open”的一项研究发现，在2016年FDA发布黑框警告更新后，用于上呼吸道感染和尿路感染的氟喹诺酮类药物处方有所减少，但反应因专科而异。初级保健医生更倾向于减少处方，而专科医生则调整得较慢。研究人员认为需要更好的机制来确保FDA的警告能够促进更安全的处方实践。
FDA的警告系统是否失效？
黑框警告是FDA最高级警告，旨在提醒可能致命的风险。但专家表示，该系统执行不一致、令人困惑，因而亟需改革。
耶鲁医学院的研究发现，FDA缺乏统一的黑框警告发布标准，导致了不一致的情况。药物数据库经常对在什么情况下应发布警告存在分歧，一些高风险药物根本没有黑框警告。而与此同时，其它药物则基于有限或不确凿的证据附加了黑框警告。
在面临谨慎行事的压力下，FDA有时会以发布黑框警告作为一种保障措施，而非基于最终的科学结论——这模糊了真实风险与谨慎监管之间的界限。
FDA向《大纪元时报》表示，当新的安全数据出现时，FDA会审查并更新警告，有些警告也会随着时间的推移被移除或修改。然而，这些变化通常取决于药品公司提交的新证据，或是通过监管机构自行识别出特定风险。
关于何时修订或移除警告，也没有明确的规则。有些警告会无限期地保留，即便新的数据表明风险较低。另一些警告则在没有公开解释的情况下便消失。也没有明确标准规定医生应如何与患者讨论这些警告，导致开处方的医生必须自己应对相应风险以及法律责任。
阿克塞尔森说：“许多黑框警告仅仅是对相关报告表达关切，而缺乏足够的科学依据来确定某种药物是否真正应当有这样的警告。”
“这个系统当前资金不足、人手不足，且说实话，近乎失效，因此一旦发布，黑框警告几乎不可能被移除。”
像阿克塞尔森这样的专家表示，为了让黑框警告有效，相关体系需要进行重大改革。若不改变，它将继续混杂着必要的安全警报、不必要的恐惧和来自监管的繁文缛节，进而让医生和患者在辨别真正的危险与法律免责声明之间感到困惑。
患者需要了解的事项
黑框警告突显了指定药品的严重风险，但只有在医生和患者都能积极参与时才会有效。旨在预防医疗伤害的非营利组织患者安全行动网络（Patient Safety Action Network）指出，许多患者即使在警告发布多年后，依然不了解黑框警告，因为开处方的医生往往没有与患者讨论过这些警告。仅仅在标签上添加警告是不够的——医生与患者之间的交流对决策形成至关重要。
保护自己从积极主动开始。不要预设你的医疗提供者已完全知晓某种药物的黑框警告。
始终查看你所服用的任何药物的药品说明书。最严重的警告会出现在顶部的黑框内。此外，阅读随处方附带的FDA批准的药物指南。与那些密密麻麻、充满术语的说明书不同，这些指南以简单易懂的语言编写，并提供更清晰的实际风险解释。“这些是你的朋友”，阿克塞尔森说道，“它们能提供你真正需要知道的。”
如果你的药物有黑框警告，要问你的医生：“为什么开了这个药？有哪些风险？有没有更安全的替代药物？”
黑框警告并不意味你需避免某种药物，而是应了解它的风险。每种药物都有其利弊，最终是确保做出知情选择，而不是让恐惧指引你的决策。
对于像阿丽莎‧梅森这样的患者来说，这种平衡从未得到解释。当她意识到抗生素的风险时，伤害已然发生。黑框警告存在的目的是为了防止这些悲剧，但前提是患者和医生要时刻关注这些警告。
英文报导请见英文《大纪元时报》：The Drug Warnings You May Never See—Until It’s Too Late。
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责任编辑：韩玉#
