根据美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项研究，一名60岁的男性胃癌患者，因传统疗法无效，接受ADCs治疗。患者的肿瘤HER2表达为低水平（IHC 1+），被认为难以用传统的HER2靶向药物治疗。然而，经过3个月的T-DXd（注：T-DXd为一种ADC药物）治疗，患者的肿瘤体积减少了70%，且生活质量显着改善。
ADCs疗法为何如此有效？主治团队表示：“T-DXd让我们看到旁杀效应在HER2低表达患者中的潜力，为这一特殊患者群体提供了新的治疗选择。”
ADCs（Antibody-drug conjugates），中文译作抗体药物偶联物（又译抗体药物复合体），是近年来抗癌领域的重要突破，因其精准靶向性和高效杀伤性备受关注。其中，ADCs的“旁杀效应”这一机制，显着增强了药物的抗癌能力。
什么是旁杀效应？
那么，什么是旁杀效应？如果把治疗癌症的过程比做一场战斗，那么ADCs药物就像特种部队士兵，携带“定向爆破装置”，只瞄准敌军（即表达特定靶点的癌细胞）。然而，癌症的复杂性往往超乎想像，许多肿瘤细胞中靶点表达参差不齐，甚至缺乏特定标志。如果只攻击“有靶点”的癌细胞，未必能完全消灭肿瘤。
旁杀效应就像一颗精准引爆的炸弹，其杀伤力不仅覆盖目标癌细胞，还能波及附近“隐藏”的敌人——即那些靶点表达低或没有靶点的癌细胞。通过这种机制，ADCs不仅能够灭杀异质性肿瘤，还能打击其周围的癌细胞，进一步提高治疗效果。
如何实现旁杀效应？
旁杀效应的实现主要依赖于ADCs的设计。ADCs有三个关键组成部分：
•单克隆抗体：ADCs的导航系统，负责靶向癌细胞
•细胞毒素药物：ADCs携带的杀敌武器，即有效载荷
•连接子：将抗体与药物连结在一起
实现旁杀效应的主要步骤包括：
1.进入目标细胞并释放毒素
ADC药物通过单克隆抗体靶向癌细胞，进入后在细胞内的溶酶体中分解，切割连接子，释放出携带的细胞毒素。
2.毒素扩散到周围细胞
如果毒素具有良好的膜穿透性（如T-DXd中的DXd），它可以从癌细胞中扩散出来，进入附近的细胞，包括靶点表达低或没有靶点的癌细胞。这种扩散机制使得治疗范围大大拓宽。
3.对健康细胞的安全性
虽然毒素会扩散，但ADCs在设计中已考虑到安全性，例如，Dxd的半衰期只有1.37小时，毒性不会随着血液循环危及其它的组织和器官。
研究数据显示， T-Dxd对HER2阴性细胞的作用仅限于与HER2阳性细胞相邻的细胞中，而远处的细胞未受影响。换句话说，Dxd 的细胞毒性作用仅限于肿瘤微环境。
旁杀效应的临床意义
1.扩大适应症范围
旁杀效应使ADC能够应对异质性高的肿瘤，尤其是那些靶点表达不均的转移瘤。这为多种癌症患者带来了治疗希望。
2.提高治疗效率，降低复发风险
通过攻击目标癌细胞和其周边细胞，旁杀效应有效减少癌细胞残留，降低复发风险。
3.指导下一代ADCs的研发方向
临床试验显示，旁杀效应为ADCs药物的开发提供了重要参考。未来的设计需在增强疗效与控制毒性间找到平衡点。
并非所有ADCs都有旁杀效应
并非所有的ADCs药物都具备旁杀效应。是否具备，主要取决于ADCs的设计，包括以下因素：
1.连接子的特性
•可切割连接子（Cleavable Linkers）：连接子在癌细胞内或肿瘤微环境中被特定酶或酸性条件切割后释放毒素，从而可能扩散到周围细胞，产生旁杀效应。
•不可切割连接子（Non-cleavable Linkers）：毒素在细胞内释放后不能离开靶细胞，因此不具备旁杀效应。
2.毒素的性质
毒素的细胞膜穿透能力决定了旁杀效应的可能性。例如：
•高膜穿透性毒素（如DXd、MMAE）更容易扩散到邻近细胞，具备旁杀效应。
•低膜穿透性毒素（如MMAF、DM1）因无法穿透细胞膜，通常不具备旁杀效应。
以下是一些已知具有旁杀效应的ADCs药物：
1.T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan），适应症：HER2阳性乳腺癌、HER2低表达胃癌。适应症：HER2阳性转移性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、非小细胞肺癌。
2.Trodelvy (sacituzumab govitecan) ，适应症：三阴性乳腺癌；尿路上皮癌。
3.Padcev (enfortumab vedotin) ，适应症：尿路上皮癌。
4.Tivdak (tisotumab vedotin) ，适应症：复发性或转移性宫颈癌。
具有旁杀效应的ADCs在治疗异质性肿瘤（如HER2低表达或靶点表达不均的肿瘤）时具有显着优势。然而，旁杀效应可能增加毒性风险，因此在药物设计中需要平衡疗效与安全性。
参考资料：
1. Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. Cancer science, 2016, 107(7): 1039-1046.
2.Trastuzumab Deruxtecan in Anti–Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment–Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial
责任编辑：李佳
