美國醫藥界中最嚴重的藥物警告往往易被那些本應受其保護的人忽視。
聽聽米歇爾‧梅森（Michele Mason）的故事就知道了。
2023年，她27歲的女兒阿麗莎（Alisa）在亞利桑那州的一家急診診所被開具了7天的左氧氟沙星（Levaquin，levofloxacin）用以治療肺炎。她與母親之前從未聽說過這種藥物——也並不了解它所具備的風險。
「我去取了她的處方藥，而在整個過程期間沒得到任何的口頭提醒」，梅森告訴《大紀元時報》，「我甚至從未聽說過黑框警告。」
黑框警告（Boxed Warning）——名稱源自其醒目的黑色邊框，是美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的最高級別安全警示。它提醒醫生及藥劑師，標註的藥物或能帶來嚴重風險。
在治療進行到一半時，阿麗莎的手臂開始顫抖，並開始拿不穩咖啡杯。幾天之內，她被無法解釋的症狀壓得喘不過氣——神經疼痛、肌肉無力和持續不斷的關節疼痛。甚至洗碗都變得痛苦不堪。由於無法工作，她不得不搬回密歇根州，與母親同住。
「我不知道她是否還能重新工作」，梅森說道，「而醫生只是用看瘋子的眼神看著你。」
阿麗莎對氟喹諾酮類抗生素產生了不良反應，而這類藥物已被FDA標註為最高級別的安全警告。該機構曾於2008年警告說，這類抗生素或許能導致永久性的神經損傷、肌腱斷裂以及對肌肉和神經系統的嚴重影響。但梅森從未被警告過。急診醫生稱它為「一種強效抗生素」，而藥劑師則未做任何評論就配發了藥物。
阿麗莎的經歷比很多人想像的更為常見。黑框警告往往是在藥物被廣泛處方多年後才發布。即便如此，許多患者仍對此毫不知情，直到他們親身經歷了後果。
什麼是黑框警告？
黑框警告通常出現在藥物處方信息的頂部，無論是在印刷材料還是在線資料中。然而，藥品標籤上往往缺少這些警告，批評者認為這會導致患者對於潛在的風險知之甚少。
黑框警告的嚴重程度有所不同。一些警告標明了威脅生命的風險，如器官衰竭或自殺念頭。其它警告則突出一些嚴重但不致命的副作用，例如永久性的神經損傷或出生缺陷。有些警告則強調嚴格的處方規則，以防止藥物濫用或誤用。
FDA制定黑框警告機制，製藥公司則根據該機構的要求編寫這些警告。
黑框警告最早由FDA在1979年推出，首個警告是關於氯黴素，這是與一種罕見但致命的血液疾病相關的抗生素。
「黑框警告最初是很罕見的，通常只用於那些最具影響力的藥物。」賓夕法尼亞大學醫學院的保羅‧阿克塞爾森教授（Dr. Paul Axelsen）在接受《大紀元時報》採訪時說道，「早先的警告是關於一種可能致命藥物的必要提醒。但隨著時間的推移，這些警告變得越來越常見。」
一個日益增長的趨勢
截至2022年，已有超過400種藥物標註了黑框警告。
2023年，FDA發布了比以往任何年份都更多的黑框警告，延續了十年來的增長趨勢。僅這一年，就占到了過去十年發布的所有黑框警告的40%，而2022年則為12%。這些警告中的很多並非針對新開發的藥物，而是針對已經廣泛使用的藥物，包括抗抑鬱藥、止痛藥和安眠藥。
儘管黑框警告顯著增加，FDA並未對這一趨勢進行正式分析。在回應《大紀元時報》的提問時，FDA表示，確認這些警告的頻次和原因需要手動審核超過1000份藥物申請，而該機構認為這是低效的資源利用方式。
這波激增背後的原因是什麼？一些專家指出，這是由於上市後的藥品監測機制改進，FDA的這一系統用於追蹤藥物批准後的安全性。另一些人則擔心，這意味著更多高風險藥物流入了市場。
社交媒體已經改變了藥物安全問題的曝光模式。患者論壇和倡導組織經常突出藥品的潛在風險，有時還會促使其他人向FDA報告其副作用。
2021年《JMIR公共衛生與監測》上的一項研究發現，社交媒體的討論通常會在監管機構採取行動之前的幾個月甚至數年（最多可達9年）識別出藥物風險。儘管這些報告並非總是可靠的，但在線平台已成為藥物安全的重要影響因素，並可能推動了警告數量的上升。
訴訟也成為了一個重要驅動因素。更多的律師事務所開始專門處理有關黑框警告的案件，以追究製藥公司和醫療提供者未能披露風險的責任。
「這一領域的訴訟出現了激增。」阿克塞爾森說道，「許多醫生沒有意識到，不告知患者黑框警告可能會在法庭上被用來暗示他們沒有告知患者任何警告信息。」
隨著訴訟的增加，監管機構的壓力也在上升。一些人認為，日益增加的訴訟推動FDA更加積極地發布警告，確保風險得到正式記錄。阿克塞爾森指出，黑框警告可以將警告責任從藥物製造商轉移到醫生身上。
「如果一種藥物有黑框警告，那麼問題就變成了『為什麼醫生沒有告知患者？』」他說。
警告來得太晚
黑框警告往往是在藥物已接觸到數百萬名患者之後才出現。一項2024年「Cureus」上的研究發現，約80%的黑框警告來源於上市後的研究——意味著嚴重的風險往往只有在廣泛使用後才會顯現。由於FDA要求在添加警告之前必須有強有力的證據，因此許多患者在風險被正式確認之前就已經受到了傷害。
這種延遲意味著新批准的藥物通常缺乏黑框警告，即使它們可能具有嚴重的潛在風險。等到足夠的不良事件積累，足以證明需要警告時，成千上萬——有時是百萬計的處方已經被開出。
FDA承認這一差距，並解釋道，儘管上市之前的臨床試驗是徹底的，但它們並不總能預測長期風險。臨床試驗通常只包括幾千名患者，因此罕見或延遲的副作用可能直到藥物被廣泛使用後才會顯現。該機構告訴《大紀元時報》，上市後監測對於揭示這些風險並在需要時調整警告至關重要。
藥品製造商有著強烈的財務動機避免黑框警告。這些警告會限制直面消費者的廣告，削弱其在電視和在線藥物推廣上用以促進銷售而花費的數十億美元影響。
然而，黑框警告也可以成為藥品製造商的法律保護屏障。一旦發布，它便將責任轉移至醫生身上，使製造商可以辯稱，即使患者出現了嚴重副作用，他們也已事先披露了相關風險。
當醫療提供者忽視警告時
黑框警告旨在提高安全性，但往往未能改變醫療提供者的處方方式。在某些情況下，它們甚至可能帶來新的風險。
一個問題是意識。許多醫生和藥劑師會關注黑框警告並與患者討論這些警告，這對於開具較少種類藥物的專科醫生而言格外重要。然而，由於管理的藥物種類繁多，其他醫生則可能會完全忽視掉這些警告。
這些警告並不是直接發送給醫生的，而是埋藏在冗長的藥物說明書或電子健康記錄的彈出窗口中，導致非常容易被忽視。2015年《醫學毒理學雜誌》（Journal of Medical Toxicology）的一項研究發現，急診科和兒科醫生中正確識別出具有黑框警告的藥物的人員比例僅為36%。即使他們知道某種藥物帶有警告，只有13%的人能回憶起其具體內容。近三分之一的醫生承認，他們沒有可靠的方式來保持相關信息的更新。
「黑框警告中的信息通常無法傳達給處方醫生。」阿克塞爾森說道。因此，有些醫生在開具帶有黑框警告的藥物時甚至沒有意識到這一點。
藥劑師通常是唯一能看到藥品包裝上印有黑框警告的人，因為他們從製造商處收到大宗藥品包裝。然而，由於他們處理的藥物數量龐大，因而通常無法逐一檢查每個標籤是否有所更新，阿克塞爾森指出。
與此同時，患者在取藥時會被詢問是否有問題——通常通過觸摸屏提示，但大多數人根本不知道應該詢問黑框警告。
即便醫生看到了警告，他們的反應也可能會有很大差異。2014年一項針對50萬患者的研究發現，在FDA發布關於一種糖尿病藥物的警告後，其處方率有所下降，但是下降幅度不均。有些醫生大幅減少處方，而其他醫生則幾乎沒有改變。事實上，在警告發布後，處方的差異性變得更大，這表明僅依靠FDA的警告是不夠的。醫院及醫療系統如何執行這些警告，決定了它們是否能帶來真正的變化。
結果便是許多醫生在不知情的情況下開具了違反黑框警告的藥物——有時這種情況發生的頻率高達50%。《內科學檔案》（The Archives of Internal Medicine）的一項研究發現，每1000名門診患者中就有7人獲得了與黑框警告直接相悖的處方。儘管多數情況下這並未造成傷害，但這一發現提出了一個關鍵問題：如果醫生看不到警告，那麼它們的效果究竟有多大？
阿克塞爾森指出，儘管處方技術已有進步，但關於黑框警告的最新研究仍然相對缺乏。
當警告適得其反時
黑框警告原旨在保護患者，但有時它們卻起到了相反的效果。
最具爭議的一個黑框警告涉及抗抑鬱藥。2004年，FDA要求在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）如百憂解（Prozac）和左洛復（Zoloft）上加上警告，理由是研究表明這些藥物在24歲以下的人群中會有增加自殺念頭的風險。其目的是鼓勵更密切的監測，而非勸阻治療。
然而，事態最終朝著相反的一面發展。
許多醫生減少了開具SSRIs的次數。2024年《健康事務》（Health Affairs）的一項研究發現，在警告發布後，青少年心理健康護理出現急劇下降——抑鬱症診斷下降，治療訪問減少，以及抗抑鬱藥處方減少。與此同時，自殺死亡和精神藥物中毒事件卻增加了。
作者得出結論：「壓倒性的證據表明，持續使用這些警告可能導致的危害要遠大於好處。」
有些人認為相關警告是必要的。2020年《精神病學前沿》（Frontiers in Psychiatry）的一項研究認為，隱瞞安全數據是不負責任的，「當確鑿的證據表明治療風險增加時，患者與醫療提供者理應被告知。」
但這一後果揭示了一個更深層次的問題。當藥物成為不太可行的選擇時，許多醫生沒有相應的替代方案。治療並未能替代失去的處方，而是乾脆消失了。
抗抑鬱藥爭議並非唯一的例子。阿克塞爾森指出，一些黑框警告使得醫生不願開有益的治療藥物處方，即使實際風險很低。然而，其它警告則大多被忽視。
阿克塞爾森回想起一個案例，一位高級執業護士因擔心環丙沙星（Ciprofloxacin）關於肌腱損傷的黑框警告，改為為一位年長且活躍的患者開具了複方新諾明片（Bactrim）。然而，複方新諾明片具有更高的嚴重過敏反應風險，包括史蒂文斯-約翰遜綜合徵（Stevens-Johnson syndrome），這是一種罕見但嚴重的皮膚反應，可以導致嚴重的水泡。在避免了一種風險的同時，她無意中引入了另一種風險，突顯了黑框警告會如何扭曲臨床決策。
「患者幾乎肯定沒問題，但從統計學上講，這是一個糟糕的處理方式。」阿克塞爾森說。他指出，期望每位處方醫生都能準確衡量這些風險是不現實的，特別是在藥物標籤提供的必要信息有限的情況下。
氟喹諾酮類藥物的警告確實改變了處方習慣，但變化並不一致。2021年「JAMA Network Open」的一項研究發現，在2016年FDA發布黑框警告更新後，用於上呼吸道感染和尿路感染的氟喹諾酮類藥物處方有所減少，但反應因專科而異。初級保健醫生更傾向於減少處方，而專科醫生則調整得較慢。研究人員認為需要更好的機制來確保FDA的警告能夠促進更安全的處方實踐。
FDA的警告系統是否失效？
黑框警告是FDA最高級警告，旨在提醒可能致命的風險。但專家表示，該系統執行不一致、令人困惑，因而亟需改革。
耶魯醫學院的研究發現，FDA缺乏統一的黑框警告發布標準，導致了不一致的情況。藥物數據庫經常對在什麼情況下應發布警告存在分歧，一些高風險藥物根本沒有黑框警告。而與此同時，其它藥物則基於有限或不確鑿的證據附加了黑框警告。
在面臨謹慎行事的壓力下，FDA有時會以發布黑框警告作為一種保障措施，而非基於最終的科學結論——這模糊了真實風險與謹慎監管之間的界限。
FDA向《大紀元時報》表示，當新的安全數據出現時，FDA會審查並更新警告，有些警告也會隨著時間的推移被移除或修改。然而，這些變化通常取決於藥品公司提交的新證據，或是通過監管機構自行識別出特定風險。
關於何時修訂或移除警告，也沒有明確的規則。有些警告會無限期地保留，即便新的數據表明風險較低。另一些警告則在沒有公開解釋的情況下便消失。也沒有明確標準規定醫生應如何與患者討論這些警告，導致開處方的醫生必須自己應對相應風險以及法律責任。
阿克塞爾森說：「許多黑框警告僅僅是對相關報告表達關切，而缺乏足夠的科學依據來確定某種藥物是否真正應當有這樣的警告。」
「這個系統當前資金不足、人手不足，且說實話，近乎失效，因此一旦發布，黑框警告幾乎不可能被移除。」
像阿克塞爾森這樣的專家表示，為了讓黑框警告有效，相關體系需要進行重大改革。若不改變，它將繼續混雜著必要的安全警報、不必要的恐懼和來自監管的繁文縟節，進而讓醫生和患者在辨別真正的危險與法律免責聲明之間感到困惑。
患者需要了解的事項
黑框警告突顯了指定藥品的嚴重風險，但只有在醫生和患者都能積極參與時才會有效。旨在預防醫療傷害的非營利組織患者安全行動網絡（Patient Safety Action Network）指出，許多患者即使在警告發布多年後，依然不了解黑框警告，因為開處方的醫生往往沒有與患者討論過這些警告。僅僅在標籤上添加警告是不夠的——醫生與患者之間的交流對決策形成至關重要。
保護自己從積極主動開始。不要預設你的醫療提供者已完全知曉某種藥物的黑框警告。
始終查看你所服用的任何藥物的藥品說明書。最嚴重的警告會出現在頂部的黑框內。此外，閱讀隨處方附帶的FDA批准的藥物指南。與那些密密麻麻、充滿術語的說明書不同，這些指南以簡單易懂的語言編寫，並提供更清晰的實際風險解釋。「這些是你的朋友」，阿克塞爾森說道，「它們能提供你真正需要知道的。」
如果你的藥物有黑框警告，要問你的醫生：「為什麼開了這個藥？有哪些風險？有沒有更安全的替代藥物？」
黑框警告並不意味你需避免某種藥物，而是應了解它的風險。每種藥物都有其利弊，最終是確保做出知情選擇，而不是讓恐懼指引你的決策。
對於像阿麗莎‧梅森這樣的患者來說，這種平衡從未得到解釋。當她意識到抗生素的風險時，傷害已然發生。黑框警告存在的目的是為了防止這些悲劇，但前提是患者和醫生要時刻關注這些警告。
英文報導請見英文《大紀元時報》：The Drug Warnings You May Never See—Until It’s Too Late。
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責任編輯：韓玉#
